后。
周宣帝上台后，一反其父励精图治作风，行为乖张暴戾，为了抓紧权力，其引入岳父杨坚辅政，而杨坚虽然跻身到了政治权力最高阶层，但这位女婿实在凶狠残暴，他收拾了一批宗室、大臣后，又把目光投向了岳父。宇文赟一反成制相继册立四个皇后，与元配皇后杨丽华并匹，又欲赐杨后自尽。在杨家面临帝王的不测之怒、家族命运悬于千钧之重之时，危急关头，独孤伽罗一展其北方妇女的坚强风慨，毅然闯宫“诣阁陈谢，叩头流血”，使杨后得免于赐死之难而家族得免于株连之厄。
周宣帝的暴死，几乎是命中注定让杨坚夫妇出头的机会，通过一番斗争，杨坚反制住宣帝幸臣，控制了中央权力中枢。此时，杨坚遇到个人命运与国家命运的生死抉择，他可以保存年幼的周帝，做一个掌握实权的权臣，减少北周旧臣的反对，也可以趁机取而代之代周自立，但这对根基薄弱的他来说，实在是一件一步不慎身死族灭的危险之事。何去何从，杨坚犹豫不决，就在这个关键时刻，独孤伽罗派心腹入宫向丈夫进言：“大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之!”妻子一句话点破了杨坚的处境，也给了杨坚最大的支持和鼓舞，他顿下决心：开基立隋。关键时刻，独孤伽罗巾帼不让须眉，表现出了果敢善断的政治家气魄。
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杨坚即皇帝位，建立隋朝，三天后即册独孤伽罗为皇后。独孤皇后通达书史，聪明过人，每次隋文帝上朝，她必与之同辇而行，至殿阁而止，派宦官跟随而进沟通联络，“政有所失，随则匡正，多有弘益”。待到文帝下朝，她早已在等候，夫妻“相顾欣然”一起回宫，同起同居形影不离。在平常生活中，她一有闲暇便手不释卷，学问不凡，隋文帝对这位爱妻是既宠爱又信服，几乎是言听计从，宫中同尊帝后为“二圣”。所以，开皇年间的政治决策，很难分得清哪些是隋文帝的主意，哪些是独孤皇后的的主意，而她的政治影响力也不仅限于影响隋文帝而已。
高熲父亲原来是独孤信家的宾客，在独孤家落难时，高家依然和独孤皇后保持了亲密的联系，高熲的才干和品德，都很得独孤皇后赏识，故大力推荐给隋文帝。所以，当隋文帝建隋之初，就立即委以重任，而高熲位居首辅十余年，经历多次政治风浪，始终履险如夷、不动如山，一个最重要的原因就是他有独孤皇后这一坚强靠山，以至隋文帝把他当家人看待。高熲地位的稳固，对隋朝具有重大的意义，换言之，高熲能够在复杂的政治局面下最大程度地施展抱负、发挥才干，固然有赖于他强大的个人能力，但是，独孤皇后在宫中的支持与协助，应当也是重要因素。
独孤皇后在废长子皇太子杨勇，立次子晋王杨广的储君决策问题上，发挥了关键性作用，隋文帝夫妇曾对长子皇太子杨勇寄予了很大的期待，但杨勇向来行事率性、不拘小节，与隋文帝夫妇一贯严正的作风相冲突。杨勇喜好声色，而东宫没有嫡子，尤其是不善待太子妃，引起了独孤皇后强烈不满，杨勇这一系列行为，严重违背了独孤皇后重视嫡长、重视世家门阀联姻关系、保证宗法权力的稳定过渡的政治理念，其后太子妃暴死更是加深母子裂痕，独孤皇后开始虑及身后权力转接的大政。
夫妻俩向来喜爱的次子晋王杨广，才智出众、素有抱负，杨广不仅在平陈统一战争中表现突出，之后在镇守江南期间为稳定刚刚统一的江南局势颇有成效、政绩突出。杨广“阴有夺宗之计”，苦心经营多年，他虽位高权重，但始终表现得作风简朴、不好声色、礼贤下士、谦恭谨慎，由此赢得了朝野赞颂和隋文帝夫妇的欢心。在皇太子和晋王表现此消彼长的权衡下，独孤皇后终于狠下心来，利用自身强大影响力，策动了开皇世的易储大政，上以动至尊视听，下以揽权臣智力，竭其权智终至完成其“外预朝政”的最