钦陵率军二十万北上，先取于阗、疏勒，再挥戈东进龟兹，而后攻占焉耆以西数镇。
是年四月，又攻陷西域白州等十八个羁縻州；又攻陷龟兹拨换城（今新疆温宿）。
当时大唐安西都护府统辖龟兹、于阗、焉耆、疏勒四镇，治所便在龟兹，既遭沦陷，遂罢安西四镇。唐朝在西域统治至此动摇，吐谷浑、鄯善、且末之地，皆为吐蕃所据。
四月九日，唐高宗诏命，以右卫大将军薛仁贵为逻娑道行军大总管，左卫员外大将军阿史那道真、左卫将军郭待封为副，率军西讨吐蕃，兼送吐谷浑还其故地。
当年八月，薛仁贵率唐军进至大非川（今青海切吉旷原），准备先进乌海，然后直指吐蕃首都逻娑。
因以乌海险远，军行艰难，遂留郭待封率军二万，在后保护辎重，屯驻于大非岭上；又再三叮嘱，须筑两重寨栅，围护辎重，待前军袭取乌海，然后听命前往汇合。
郭待封口中应诺，待薛仁贵前脚一走，便对部将笑道：此人不过是火头军出身，稍建微功，便如此小看人！我乃将门子弟，世代用兵，岂有不如彼者耶！
由是不以其叮嘱为意，悄悄拔营起寨，率领辎重部队跟随于后，要去抢夺功劳。
薛仁贵率领轻锐部队，尽弃辎重倍道兼行，与吐蕃前军遇于河口(今青海玛多)。吐蕃军猝不及防，一战大败，伤亡甚众，部军四散，损失牛羊万余头。
薛仁贵乘胜进占乌海，以待后援。
吐蕃军初败河口，主力并未受损，由是迅速聚集二十万大军，来攻唐军大非岭阵地。未料在半途正好遇见郭待封出离堡垒营栅，于是随即抓住战机，举大军围裹上来，以十敌一，对其二万人进行剿杀。
郭待封自是不能抵敌，仅以身免，所带辎重粮草尽失，皆都送给吐蕃。
薛仁贵闻说后面阵地已失，又粮草辎重尽没，孤军难以存身敌后，于是被迫退保大非川。时至八月，钦陵挥四十万吐蕃大军而来，逼令唐军决战。
薛仁贵因失大非岭，以至无险可据，更无粮草供应军需，于是一战大败，丧师数万。薛仁贵见己军陷入窘境，遂先施疑军之计，然后遣使与钦陵约和。
钦陵虽然仗恃兵多获胜，但因不知唐军后备虚实，且早闻薛仁贵“大唐战神”之名，不敢过于紧迫，遂应其和，各引兵以还。
大非川之战唐兵大败，十万大军死伤略尽，薛仁贵、郭待封、阿史那道真仅率万余残部东还。高宗闻报大怒，命将三员大将械送京师，皆都免死除名。
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后有朝臣评谓，唐军之败，将帅不和系其原因之一，但主因还是与吐蕃两方力量悬殊过大。吐蕃兵力三倍于唐兵，且占地势之利；唐军孤军深入，地形不熟，故有此败。
高宗不甘心此败，于当年九月再发大军，以左相姜恪为凉州道行军大总管，出击吐蕃。然而姜恪不幸病卒于军中，只得班师。
薛仁贵兵败罢官，心中抑郁，杜门不出，在府中仔细分析此战失败原因，痛悔不已。
这一日午后，微服出于后门，单戟匹马出于京城，携带酒肉来至昭陵，先祭师祖李靖，再祭恩师李积，酌酒洒奠，放声大哭。
当时夕阳在山，红云似火，这一场哭，直是天愁地惨，日月无光。
正悲哭之间，忽闻耳边一人说道：贤契有何心志不舒，竟如此感伤？
薛仁贵急止泪回顾，见身畔站立一个老道，仙风道骨，不是恩师李积，却又是哪个？于是怔了半晌，翻身拜倒：恩师这是起死为生，还是弟子已归地府，与你老人家相见？
李积笑而不语，往林中便走。薛仁贵牵马以入，犹如身在梦中，未知身处何境，怔怔忡忡。李积命